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Anche le cellule dei tumori del colon metastatici più irriducibili, che non si arrendono neppure di fronte alle terapie più efficaci, hanno un tallone d’Achille: i segnali molecolari che aiutano queste cellule a trovare una nicchia in cui sopravvivere, ‘addormentandosi’ per poi tornare in azione e provocare ricadute, sono stati scoperti da ricercatori dell’IRCCS di Candiolo e potranno essere sfruttati per eliminare definitivamente anche gli sparuti drappelli di cellule residuali che possono tuttavia neutralizzare l’effetto delle cure standard. Lo studio, appena pubblicato su Science Translational Medicine, è stato realizzato grazie al vitale sostegno del 5xmille della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro, che ha realizzato il centro di Candiolo e finanzia tutte le ricerche che in esso si svolgono, e anche di AIRC e European Research Council. I ricercatori hanno individuato in due recettori espressi dalle cellule tumorali gli ‘scudi molecolari’ da infrangere: questi due recettori sono ‘fratelli’ del bersaglio della terapia farmacologica standard e di solito sono inattivi, ma nelle cellule super-resistenti si accendono rendendole più simili alle cellule intestinali normali e consentendo loro di nascondersi alla cura. Terapie a bersaglio molecolare dirette contro i tre recettori fratelli, simili a quelle già disponibili sul mercato perché utilizzate nel tumore della mammella, potrebbero perciò superare le ultime difese del tumore.


“ Molti pazienti con un tumore al colon metastatico che non può essere trattato con la chirurgia vengono curati con cetuximab, un farmaco diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico o EGFR: cetuximab è efficace in quasi la metà di questi pazienti, facendo regredire le lesioni, ma quasi mai eradica del tutto la malattia perché alcune cellule ‘irriducibili’ restano nascoste, pronte a rientrare in azione e col tempo dare una ricaduta – spiega  Livio Trusolino, Professore del Dipartimento di Oncologia dell’università di Torino che opera presso l’istituto di Candiolo.  Nella nostra ricerca abbiamo studiato questi piccoli serbatoi di cellule residuali, per capire come e perché sopravvivono a cetuximab covando il fuoco sotto la cenere. Abbiamo scoperto che nel momento in cui c’è la massima risposta tumorale al farmaco queste cellule spengono i segnali di EGFR, il bersaglio molecolare di cetuximab, e in compenso attivano due recettori ‘fratelli’, molto simili e normalmente inattivi sul tumore”. 


Si tratta di HER2 ed HER3, anch’essi recettori di superficie per il fattore di crescita epidermico: sono perciò molecole della stessa famiglia, che però nel tumore al colon si attivano soltanto sotto la pressione indotta dalla presenza del farmaco. Si tratta quindi di una specie di ultimo baluardo di difesa, che consiste nel silenziare l’obiettivo del ‘cecchino-farmaco’ creando al contempo uno scudo con molecole simili ma diverse, che consentono di sfuggire all’azione del cetuximab. 
“ La minima quota di cellule tumorali che sopravvive alla terapia acquisisce così caratteristiche di superficie simili a quelle di alcune cellule intestinali sane, che di norma sono quiescenti ma che proliferano invece quando devono riparare il tessuto intestinale dopo un danno, per esempio dopo una gastroenterite – aggiunge  Trusolino –.  Le cellule tumorali residue si comportano allo stesso modo: restano in stand-by, ma poi col tempo tornano a moltiplicarsi, provocando una ricaduta. Aver scoperto i segnali molecolari che vengono accesi per nascondersi a cetuximab e garantirsi una nicchia di sopravvivenza è un grande passo avanti: HER2 ed HER3 possono diventare l’obiettivo di terapie a bersaglio molecolare che potrebbero ‘sfibrare’ lo scudo protettivo delle cellule irriducibili, indebolendo i minuscoli focolai che poi tornano ad alimentare il tumore. Per lo studio sono stati utilizzati campioni di tessuto dei pazienti e non modelli sperimentali: la speranza perciò è che i risultati possano essere trasferiti al più presto in clinica e il prossimo passo è strutturare una rete clinica per iniziare una sperimentazione sui pazienti”.